重 Cell：揭示帕尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默得病（AD）的见到至今已现在了一个多世纪，但一直是一个不但会预防，治疗法或自愈的疾得病。基因及环境被显然是造成了该得病的最主要因素。其中但会，髓系抗原2中但会暗示触发介导（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默得病密切相关的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项新研究者断定，TREM2的预防性基因突变但会所致脑中但会的免疫抗原——小结缔组织抗原能量密度赤字。当这些抗原在能量密度亏空前提兼职时，它们不但会有效地除去抗原棕的积累，因而不但会维护皮质能避免抗原棕的损坏。β-淀粉样抗原是一种黏性抗原，它是皮质在履行职责出现异常功能性时造成的一种甲醇。如果这些酵素未能被迅速除去，组织起来形成淡褐色，它就但会损坏附近的皮质。β-淀粉样抗原淡褐色是阿尔茨海默得病的主要再生特征之一。Marco Colonna博士知道，“每个人都有一些抗原棕，但这些小结缔组织抗原的活动能制约淡褐色对皮质的损坏程度。”如果小胶抗原功能性障碍，脑就但会加速神经退化的现实生活。如果这些抗原功能性越来越强大，脑就可以延迟这个现实生活。”这项研究者结果断定，如果能让小结缔组织抗原维持能量密度比较丰沛，那么我们就需要减缓神经损坏，预先阻止老年痴呆症病患经历本质衰微。图像相关联：Cell能量密度亏空的小结缔组织抗原自噬被酪氨酸小结缔组织抗原是脑中但会的杂工，它们吞噬并破坏死亡的抗原，微生物和分子碎片。Colonna和他的老友之前的研究者一直断定，出现异常的小结缔组织抗原需要围住抗原棕，借助损坏区域。然而，考虑到TREM2的肠道的小结缔组织抗原不但会启动这些功能性，它们但会任由抗原棕越来越为广泛地扩散并损坏皮质。为了确显然何收纳某种TREM2基因突变的小结缔组织抗原不但会启动自己的职责，Colonna、研究工作研究者其他部门Tyler Ulland和名博士Wilbur Song及老友们重构了易造成淀粉样棕和敲除TREM2的肠道。当研究者其他部门在全像下注意到小结缔组织抗原时，他们见到这些抗原内造成了大量的自噬囊香菇（autophagic vesicles），这些自噬极其热衷的小结缔组织抗原正要咀嚼自身的酵素。结合葡萄糖组学和RNAPCR，研究者其他部门见到这种极其自噬与mTOR回波通道有缺陷有关，而mTOR回波通道能制约ATP素质和代谢种系统，这这样一来小结缔组织抗原的能量密度储备将但会耗尽。接下来，研究者其他部门注意到了收纳了预防性TREM2基因突变的老年痴呆症病患尸检的小结缔组织抗原。这些抗原的自噬系统除此以外被过份酪氨酸。在AD建模肠道（5XFAD）中但会，缺失TREM2但会使自噬极其热衷。图像相关联：Cell为小结缔组织抗原供能，恢复其吞噬功能性研究者其他部门推测，如果TREM2考虑到所致了能量密度供应，那么为小结缔组织抗原备有额外的能量密度显然能但会恢复它们的兼职需要。研究者其他部门用一种能量密度丰沛的氧化物——Cyclocreatine管控肠道小结缔组织抗原，果然见到这些小结缔组织抗原重新围住了淀粉样抗原淡褐色。为了可验证这种氧化物到底能减缓小鼠脑的损坏，研究者其他部门给敲除TREM2的肠道喂食了6个月的Cyclocreatine或CPA。结果见到，在喂食Cyclocreatine的肠道的脑中但会，小结缔组织抗原围住抗原棕，皮质损坏显着减缓。Ulland知道：“如果你多余小结缔组织抗原的葡萄糖需要，你可以减缓很多损坏。这断定，小结缔组织抗原必需静止状态较差才能管控这些对皮质的打击。”能量密度多余（+cyclocr）可以维护Trem敲除的AD建模肠道的皮质。（橙色：淀粉样抗原棕。粉红色：小结缔组织抗原）图像相关联：Cell寻找具有类似Cyclocreatine功能性的生物体Cyclocreatine和它的萘肌酸（creatine）被作为保健多余剂卖给来增肌。然而，这些氧化物与心脏得病、脾脏疾得病和葡萄糖问题有关。研究者其他部门一直开始评估其他需要赞成能量密度葡萄糖，同时又没Cyclocreatine阿司匹林的氧化物。Colonna知道:“我们强烈反对去餐馆为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长年服用，但会有十分严重的风险。”TREM2是小结缔组织抗原上的一种表面介导，它的基因突变增加了患老年痴呆症的风险，这断定功能性齐全的小结缔组织抗原在脑抵抗疾得病的需要中但会起着最主要作用。Colonna知道:“我们正要试图确定能否让小结缔组织抗原过极度热衷从而使它们的功能性比出现异常前提越来越强大。如果只能恢复出现异常功能性，那么小结缔组织抗原治疗法只但会对那些小结缔组织抗原存在有缺陷的人有用。但是如果能使小结缔组织抗原过份热衷，这种疗法显然对每个人都有用。这是一种有趣的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell